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Institute for Research in Biomedicine
Istituto di Ricerca in Biomedicina

Via Vincenzo Vela 6 - CH-6500 Bellinzona
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Scoperti nuovi geni regolatori del nostro sistema immunitario

on Monday, March 16, 2020

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB) di Bellinzona, Università della Svizzera italiana, e dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano ha identificato un meccanismo molecolare che mantiene la regolazione della risposta del nostro sistema immunitario agli attacchi di agenti patogeni, quali infezioni o virus, evitando risposte eccessive che possono danneggiare l’organismo. I risultati del lavoro sono stati pubblicati oggi su Nature Immunology.

“Abbiamo identificato una rete molecolare che bilancia le risposte dei nostri linfociti, le cellule del sistema immunitario – spiega Silvia Monticelli, la ricercatrice dell’IRB alla guida del team – Le attività di queste cellule si basano su un delicato equilibrio: da un lato devono assicurare la difesa dell’organismo, ma dall’altro devono limitare il rischio di potenziali danni. Una risposta immunitaria eccessiva può infatti ledere i tessuti e proprio questo danno   può essere all’origine di molte malattie infiammatorie croniche, come la sclerosi multipla. Viceversa, una risposta troppo debole può favorire lo sviluppo di altre gravi patologie, fra cui il cancro. Con il nostro lavoro abbiamo individuato una rete di geni regolatori, concatenati fra loro, che possono favorire o reprimere la reazione pro-infiammatoria e potenzialmente patogenica dei linfociti T”.

In particolare i ricercatori hanno identificato un regolatore della trascrizione dei geni, BHLHE40, come fattore chiave di questa regolazione. A sua volta, BHLHE40 reprime direttamente l’espressione di un enzima, la Regnase-4, capace di degradare molecole infiammatorie, che sono fondamentali per una corretta risposta immune, ma che possono risultare dannose se prodotte in eccesso.

Dunque nel nostro sistema immunitario i linfociti T hanno il ruolo essenziale di orchestrare le risposte di difesa contro l’invasione degli agenti patogeni esterni. Tuttavia possono anche favorire lo sviluppo di malattie croniche quando le risposte sono così forti da danneggiare I tessuti sani. Per questo motivo devono esistere per forza dei meccanismi di controllo della loro attivazione.

Diagramma schematico del modulo regolatorio identificato in questo studio. Utilizzando la secrezione di GM-CSF per separare linfociti infiammatori, i ricercatori hanno identificato un modulo regolatorio che influenza l’attività di queste cellule pro-infiammatorie e potenzialmente patogeniche. In cellule GM-CSF-negative, meccanismi inibitori che reprimono l’espressione di mediatori dell’infiammazione includono miR-146a (un regolatore negativo di NF-kB), e ZC3H12D, un enzima coinvolto nella regolazione negativa dell’espressione delle citochine. Viceversa, In cellule GM-CSF-positive, l’espressione del repressore trascrizionale BHLHE40 limita direttamente i livelli di ZC3H12D e indirettamente quelli di miR-146a. Questo consente il massimo livello di espressione di citochine infiammatorie.

"Quando abbiamo iniziato questo studio circa cinque anni fa, – dichiara Stefan Emming, ricercatore dell’IRB e prima firma dell’articolo - volevamo capire che cosa rende una cellula T infiammatoria e potenzialmente patogenica. Grazie ad un intenso lavoro di squadra abbiamo identificato un meccanismo molecolare che regola l’attività dei linfociti, in modo da limitare il rischio di infiammazioni croniche e malattie autoimmuni.”

“In questo lavorocontinua Niccolò Bianchi dell’IRB e co-autore dell’articolo - abbiamo scoperto un network molecolare che regola la produzione di citochine infiammatorie nei linfociti T, e abbiamo identificato il repressore BHLHE40 come un fattore chiave per questa regolazione. Questa scoperta importante amplia le nostre conoscenze riguardanti malattie infiammatorie croniche.”

Sara Polletti, ricercatrice dello IEO e co-primo autore dell’ articolo, aggiunge “Sono molto orgogliosa del mio contributo a questo progetto collaborativo e multidisciplinare, che ha portato a risultati molto importanti con implicazioni che riguardano vari aspetti delle risposte immuni, potenzialmente anche a livello di immunoterapia dei tumori.”

“In generale la ricerca su tutti gli aspetti della regolazione delle risposte immunitarie è veramente fondamentale per capire cosa succede in tanti tipi di malattie, incluse le malattie infettive, come stiamo purtroppo vedendo oggi con la pandemia del Covid-19- conclude Silvia Monticelli - La speranza è sempre quella che ricerche vigorose in questo senso ci portino a nuove terapie, anche se la ricerca richiede tempo e pazienza, e i risultati quasi sempre si vedono solo a distanza di anni.”

Articolo

A molecular network regulating the proinflammatory phenotype of human memory T lymphocytes. Stefan Emming, Niccolò Bianchi, Sara Polletti, Chiara Balestrieri, Cristina Leoni, Sara Montagner, Michele Chirichella, Nicolas Delaleu, Gioacchino Natoli, Silvia Monticelli. Nature Immunology, DOI : 10.1038/s41590-020-0622-8.